从各国最新指南谈复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略

摘要: 本文结合各国最新指南,对复发/难治性MM的治疗策略做简要概述。

12-09 08:12 首页 医脉通血液科



医脉通导读
目前复发/难治性MM可选择的治疗方案较多,但由于缺乏头对头前瞻性的临床研究数据,因此难以确定各种治疗手段、治疗方案的优劣及先后顺序。本文结合各国最新指南,对复发/难治性MM的治疗策略做简要概述。


多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种骨髓中克隆性浆细胞恶性增殖性疾病,约占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。近年来,随着蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂等新型疗法的应用,MM患者的总体生存虽然得到了显著改善,但除少数患者可能有条件通过异基因造血干细胞移植获得治愈外,大部分患者终将复发进展。


目前复发/难治性MM可选择的治疗方案较多,但由于缺乏头对头前瞻性的临床研究数据,因此难以确定各种治疗手段、治疗方案的优劣及先后顺序。本文结合各国最新指南,对复发/难治性MM的治疗策略做简要概述。


一、治疗时机及治疗原则


选择合适的时机对复发/难治性MM进行治疗,将会让更多患者临床获益。目前指南多将复发/难治性MM分为临床复发和单纯生化复发两种情况[2-3],单纯生化复发的患者不需要立即治疗,但需要每隔2-3个月进行重新评估。对于临床复发的患者,临床常以缓解时间是否超过6个月作为再治疗的时间点,但对于继续使用一线诱导化疗方案还是换用其他含新药的方案治疗,国际上尚未达成统一共识。


对于6个月以内以及6-12月复发的患者,《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》推荐首选换用其他作用机制的药物联合方案。国际骨髓瘤工作组(IMWG)复发性多发性骨髓瘤处理推荐(2016版)以及最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[4]则推荐在初始主要治疗结束后6个月以上发生复发的患者,可重新采用相同的主要方案。以上均提示患者缓解的时间短于6个月可能存在耐药,就应该尽早换用新的治疗方案。


二、复发/难治性MM的治疗选择


近年来,美国FDA已批准了多种新药用复发/难治性MM的治疗,包括首款口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米(ixazomib)、三代的免疫调节剂泊马度胺(Pomalyst),针对浆细胞表面CD38 的单抗Daratumamab以及针对细胞表面糖蛋白CS1的单抗Elotuzumib,组蛋白去乙酰化酶抑制帕比司他等。但这些新型药物在中国还未上市,我国复发/难治性MM患者在药物选择方面较西方国家相比仍然有限,其中硼替佐米、沙利度胺是我国复发/难治性MM患者治疗的关键药物,常与在疗效上具有相加或协同作用的药物联合使用,多以3药联合方案为主。



对于复发/难治性MM的方案选择,通常取决于患者对药物的耐受性、当前临床状态、并发症以及药物的给药途径等。国际骨髓瘤工作组复发性多发性骨髓瘤处理推荐(IMWG 2016版)指出,对于复发患者首先建议参与合适的临床试验,针对初次复发MM患者,以硼替佐米为主或是来那度胺为主的化疗方案中无优先推荐顺序。对二次或超过二次复发患者,进行挽救治疗的方案中应至少包含1种既往治疗有效的药物。


最新的NCCN临床实践指南:多发性骨髓瘤2017.V3版中指出,三药联合疗法是经治多发性骨髓瘤的治疗的标准方案,年老和体弱的患者可以选择两药联合的方案。新版指南中推荐复发/难治性MM首选方案的关键药物除硼替佐米、来那度胺外,还有新型的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体。


值得注意的是,对于硼替佐米和来那度胺耐药的患者,IMWG 2016新版的推荐意见对这类患者推荐的药物有卡非佐米、泊马度胺及帕比司他。而NNCN最新指南的一项重要更新也是将卡非佐米/来那度胺/地塞米松、elotuzumab/来那度胺/地塞米松、伊沙佐米/来那度胺/地塞米松三种方案作为对既往来那度胺耐药或敏感的MM患者的首选方案(表1)[5-7]。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米因周围神经病变难以耐受,临床治疗中常达不到较长疗程,而伊沙佐米是一种新型口服蛋白酶体抑制,其周围神经病变发生率远低于硼替佐米,较需静脉注射的药物具有更好的依从性,可以长期治疗。一项随机、双盲、多中心、对照III期临床试验(TOURMALINE-MM1)纳入了722例复发/难治性MM患者,应用来那度胺/地塞米松方案联合或不联合伊沙佐米治疗,联合伊沙佐米方案的PFS显著延长了35%(20.6个月 vs. 14.7个月,HR=0.742,P=0.01), 其中高危细胞遗传学异常患者的PFS也较对照组显著延长了11.7个月(21.4个月 vs. 9.7个月,p=0.02)。两组间神经毒性无显著差异,生活质量也相似。2015年11月,美国FDA已批准其联合来那度胺及地塞米松,用于既往已接受过至少一种治疗方案的MM患者。



可喜的是,包含伊沙佐米、泊马度胺在内的新型药物也陆续在国内开展了临床研究,我国的复发/难治性MM患者将有更多的治疗选择。例如,近日公布的伊沙佐米(Ninlaro)在中国患者中大型RCT研究的结果显示,在预先设计的总生存分析中,伊沙佐米+Rd组 vs 安慰剂+Rd组,生存期延长了10个月,死亡风险降低58%[8]


此外,在治疗选择时也需要充分考虑患者的合并疾病的影响。例如,对于已有周围神经病变或有很高风险出现周围神经病变的患者,在使用硼替佐米时需要考虑药物剂量、给药时间间隔、给药途径等。对于接受沙利度胺或来那度胺为基础的方案时,患者需进行预防性抗凝,一般不推荐高凝患者使用。


三、展望


复发/难治性MM治疗缓解率低,中位生存期短,如何进行合理、有效的治疗,一直是临床工作中的难点。目前复发/难治性MM 治疗主要是一个含新药的多药联合治疗方案。在制定治疗策略中需要考虑药物的可及性、患者既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性等诸多因素。相信随着更多新药及新的治疗方案的开发,复发/难治性MM患者有望获得更好的生存获益。



[1] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29.

[2] 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015修订)。中华内科杂志. 2015,54(12):1066-1070.

[3] J Laubach,L Garderet, A Mahindra,et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2016,30:1005-1017.

[4] NCCN Guidelines Version 3.2017 Multiple Myeloma Panel Members.

[5] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib,lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142-152.

[6] Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:621-631.

[7] Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;374:1621-34.

[8] Hou J, Jin J, Xu Y, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: China Continuation study. J Hematol Oncol.2017,10(1):137.


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